29일 분당서울대병원 김지원 혈액종양내과 교수, 나희영 병리과 교수 연구팀은 담도암 발생 이전부터 전이와 재발에 이르는 진화 과정을 규명했다고 밝혔다.

담도암은 환자 절반 이상이 수술 불가능한 상태에서 발견돼 생존 기간이 11~15개월에 그치며, 수술 후에도 약 50%가 재발하는 난치암이다. 연구팀은 담도암 환자 17명의 정상 조직, 전암성 병변, 원발암, 전이·재발암 등 검체 72개를 전장엑솜시퀀싱 기법으로 분석했다.

그 결과 암 발전 이전인 전암성 병변에서 이미 TP53, KRAS, SMAD4 등 핵심 유전자 변이가 발견됐다. 병변 안의 여러 세포 무리 가운데 생존에 유리한 무리가 선택돼 원발암으로 성장하는 '선택적 싹쓸이' 현상이 확인됐다. 이는 다윈의 자연선택과 비슷한 원리라고 연구팀은 설명했다.

재발이나 전이 또한 암세포 단 한 개가 아닌 여러 암세포 무리가 함께 이동하는 '다클론성' 방식으로 나타났다. 수술로 제거한 뒤 재발한 암에는 원발암을 구성하던 여러 세포 무리가 그대로 보존돼 있었다. 아울러 원발암에서는 소수였던 특정 무리가 전이된 장기 환경에 맞춰 주력 세포로 자리 잡는 특징도 보였다.

항암치료가 암의 진화 과정에 흔적을 남긴 사실도 파악됐다. 담도암 항암제가 남기는 특정 돌연변이 패턴이 전이·재발 병변에서 증가했기 때문이다. 공동 제1저자인 강민수 혈액종양내과 교수는 “항암제가 암을 더 악화시킨다는 의미가 아니라, 치료 과정 역시 암세포의 진화에 영향을 미칠 수 있음을 보여준 것”이라고 말했다. 반면 ERBB2 유전자 증폭이나 KRAS 돌연변이 등 표적치료제 대상이 되는 주요 변이는 재발과 전이 이후에도 변함없이 유지됐다.

김지원 교수는 “진단 당시 확인된 주요 유전자 변이가 재발·전이 이후에도 유지된다는 사실은 진단 시점부터 정밀한 유전체 분석을 바탕으로 치료 전략을 세우는 것이 중요함을 보여준다”며 “암의 진화 원리를 반영한 치료 전략으로 담도암의 치료 성적을 끌어올리는 것이 우리 연구팀의 목표”라고 밝혔다.

나희영 교수는 “이번 연구는 담도암이 암이 되기 전 단계부터 전이·재발에 이르기까지 어떤 유전적 변화를 거치며 진화하는지 하나의 흐름으로 확인했다는 데 의미가 있다”고 평가했다. 그러면서 “전암성 병변에서부터 세포 무리 간 경쟁과 선택이 시작된다는 점은 담도암의 발생 원리를 이해하는 중요한 단서가 될 것”이라고 설명했다. 강 교수와 이주현 연구원이 공동 제1저자로 참여한 이번 연구는 네이처 자매지인 'npj 정밀종양학'에 실렸다.