연세대학교 변상균 교수(생명공학과) 연구팀은 정상세포에는 영향이 적으면서, 특정한 암세포만을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 식품 유래 성분을 발굴하고 이의 분자기전을 연구하여 새로운 항암 표적을 규명했다.
단백질은 우리 몸의 다양한 생체반응을 조절하는데, mTOR(mammalian target of rapamycin)라는 단백질은 세포의 증식과 대사 조절에서 중요한 역할을 담당한다. 암세포의 경우 mTOR의 활성이 정상보다 높아져서 암세포의 증식과 생존력을 높이는 데 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 이러한 mTOR를 억제하려는 여러 약물들이 개발됐지만, 임상에서 효과에 대한 여러 한계가 나타나 이를 극복하기 위한 대안을 찾으려는 시도가 계속됐다.
연구팀은 mTOR 단백질 신호전달체계의 중추적인 역할을 담당하는 mTOR complex 1의 활성이 높은 암세포를 선택적으로 사멸시키는 물질을 찾고자 약 1,600개의 후보물질의 효능을 비교해 인도산 후추에 함유된 파이퍼롱구민(piperlongumine)을 발견했다. 파이퍼롱구민은 mTOR complex 1의 활성이 높은 암세포만을 선택적으로 죽이는 효과를 보였고, 정상세포에서는 독성이 나타나지 않았다. 이러한 결과는 암환자들에게서 채취된 종양조직을 이용한 실험(patient-derived xenograft)에서도 그 효과가 증명돼 그 의미가 더욱 크다고 할 수 있다.
또한 파이퍼롱구민의 분자기전 연구를 통해 파이퍼롱구민이 RUVBL1/2-TTT 신호전달체계를 표적하며, RUVBL1/2-TTT 신호전달체계가 mTOR complex 1의 활성이 높은 암세포에서만 생존에 필수적임을 발견했다. 본 연구결과를 통해 mTOR complex 1 활성이 높은 암세포를 선택적으로 제거할 수 있는 신규 항암 표적이 발굴됐으며, 바이오마커 기반의 개인 맞춤형 치료제 개발에 활용될 수 있음이 증명됐다.
이번 연구 성과는 한국연구재단 신진연구자지원사업의 지원을 받아 수행됐으며, 본 연구결과는 미국과학협회(AAAS)에서 발행하는 세계적인 저명 학술지 Science Advances 에 7월 31일 게재됐다(제1저자: 신승호, 이지수, Jia-Min Zhang).
논문명: Synthetic lethality by targeting the RUVBL1/2-TTT complex in mTORC1-hyperactive cancer cells
[그림설명] mTOR complex 1(mTORC1)의 활성이 낮은 세포에서는 DNA 손상으로 인한 스트레스가 낮아서 RUVBL1/2-TTT에 대한 의존도가 낮으며, 이런 경우에는 RUVBL1/2-TTT를 억제하는 파이퍼롱구민(PL)이 있어도 세포의 생존에 미치는 영향이 적다. 하지만 mTORC1의 활성이 높은 암세포에서는 DNA 손상 스트레스가 높기 때문에 파이퍼롱구민(PL)이 RUVBL1/2-TTT를 억제하면 암세포가 DNA 손상 스트레스를 감당하지 못해 죽게 된다.